Les succès

Une nouvelle opportunité thérapeutique dans l’asthme de type 2

Un travail mené par des scientifiques d’Infinity, l’Institut Toulousain des maladies Infectieuses et Inflammatoires (Inserm, CNRS, Université de Toulouse-Paul Sabatier), révèle un nouveau mécanisme de contrôle des fonctions des lymphocytes responsables de la réponse immunitaire délétère dans les poumons des patients atteints d’asthme de Type 2 (appelés lymphocytes Th2) ainsi que l’intérêt de son ciblage pour atténuer la réponse inflammatoire dans des modèles précliniques. 

Ces travaux soutenus par la Fondation – le Dr Pierre Lutz est Lauréat 2023 de la Fondation du Souffle, Promotion Marina Pretolani – ont été publiés dans la revue scientifique Nature Communications en décembre 2024.

Les projets de recherche développés au sein du groupe « Ubi-ID : Enzymes d’ubiquitination dans l’immunité et la maladie » animé par les Drs Pierre Lutz et Isabelle Lamsoul visent à caractériser et valider de nouvelles cibles pharmacologiques dans les pathologies liées au système immunitaire. Plus précisément, les scientifiques étudient les enzymes d’ubiquitination car elles représentent une nouvelle famille de cibles pharmacologiques. Dans cette étude, ils ont démontré qu’une de ces enzymes, ASB2a, contrôle la stabilité des filamines A et B et que de faibles niveaux de ces protéines dans les lymphocytes Th2 est propice à leur dynamique migratoire importante vers le site inflammatoire. Plus important encore, les scientifiques ont observé que diminuer l’expression d’ASB2a dans les lymphocytes Th2 s’accompagnait d’une réduction de leur recrutement dans les poumons inflammés et, par voie de conséquence, de l’ensemble des symptômes de la réponse asthmatique dans différents modèles précliniques. Ces découvertes permettent d’envisager que l’axe ASB2a-filamines A/B représente une nouvelle opportunité dans l’asthme de type 2.

Maire K. et al. (2024) Fine-tuning levels of filamins a and b as a specific mechanism sustaining Th2 lymphocyte functions. Nature Communications, 15:10574. doi : 10.1038/s41467-024-53768-3

De nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter au quotidien la dyspnée et mieux comprendre la physiopathologie du soulagement de ce symptôme.

La Fondation du Souffle présente le projet « Modulation sensorielle et émotionnelle de la dyspnée du patient sous ventilation artificielle : une étude pilote» du Dr. Dres, Maître de Conférence des Universités - Praticien Hospitalier au sein du groupe Hospitalier Universitaire APHP-Sorbonne Université, Site Pitié-Salpêtrière. C'est au cours de l’année 2019, que le Dr. Dres a pu bénéficier d’une subvention du Fonds de Recherche en Santé Respiratoire (FRSR).

Cette découverte a été publiée en 2023 dans la prestigieuse revue scientifique internationale European Respiratory Journal :

"La réanimation consiste à prendre en charge les patients en état critique et nécessite de mettre en place des thérapeutiques visant à suppléer la fonction d’organes défaillants. Le confort des patients y est devenu une priorité. La dyspnée ou inconfort respiratoire, fréquente et sévère en réanimation, y compris sous respiration artificielle lors d’une grave dysfonction de l’appareil respiratoire, s’apparente à la sensation d’étouffer. Parmi les symptômes pris en charge quotidiennement, la dyspnée, décrite comme l’un des pires souvenirs de l’hospitalisation, est un de ceux imposant des niveaux de souffrances les plus élevés. Elle est associée à une augmentation de la durée de séjour et peut causer un authentique syndrome de stress post-traumatique. Pour toutes ces raisons, notre équipe s’intéresse à la dyspnée depuis plusieurs années.

L’objectif du présent travail était de développer des thérapeutiques basées sur des stimulations « positives » visant à soulager l’essoufflement chez les patients de réanimation. L’équipe a ainsi montré que chez des patients sous ventilation artificielle l’administration de stimulations « positives », auditives (musique relaxante) et sensitives (souffle d’air doux sur le visage) permettait de faire diminuer la dyspnée en agissant directement sur le cerveau sans nécessité d’administration médicamenteuse ou de modification des paramètres complexes du ventilateur.

Ces travaux permettent d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter au quotidien la dyspnée et de mieux comprendre la physiopathologie du soulagement de ce symptôme."

Mise en évidence d’un gène indispensable au combat contre les mycobactéries

Lauréate de l’appel à projets « Soutien à la Recherche Clinique » 2017

Maître de conférence-praticien hospitalier à l’Université Paris Cité, biologiste du Centre d’Etude de Déficits Immunitaires (CEDI) à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP, thème leader du groupe Mycobactérie dans le laboratoire de "Génétique humaine des maladies infectieuses » dirigée par le Dr Laurent Abel et le Pr Jean-Laurent Casanova.

Depuis plusieurs années, le Dr Jacinta Bustamante et son équipe cherchent à comprendre comment l’organisme se défend contre les infections mycobactériennes, dont la tuberculose, dans le but de mieux les combattre. Aujourd’hui, la tuberculose est l’une de maladies infectieuses majeurs dans le monde et elle provoque la mort dans de millions de personnes.

A partir d’une étude génétique de deux patients atteints de plusieurs infections sévères par mycobactéries, les chercheurs ont identifié nouvelle maladie génétique affectant le gène IRF1. Les analyses cellulaires et moléculaires ont pu montrer que les cellules appelées macrophages ne peuvent pas amplifier de la réponse immunitaire pour tuer les mycobactéries. Cette maladie a un lien direct avec l’interféron gamma, une molécule clé avec une action anti-mycobactérienne.

Cette découverte ouvre des perspectives pour une meilleure compréhension des mécanismes de la réponse immunitaire anti-mycobactériennes, en particulier les formes graves de la tuberculose, déclenchée par une infection à Mycobacterium tuberculosis. Ces travaux permettent d’envisager une amélioration du diagnostic et de la prise en charge des patients. Chez les patients porteurs de la maladie IRF1, l’injection d’interféron gamma pourrait alors être envisagée pour pallier cette déficience en complément des anti-tuberculeux classiques.

Cette découverte majeure vient d’être publiée dans la prestigieuse revue scientifique internationale Cell. Elle fait la suite d’une autre découverte majeure publiée en Cell et financée en partie par la Fondation du souffle.

Rosain J, et al. Human IRF1 governs macrophagic IFN-γ immunity to mycobacteria. Cell. 2023 Feb 2;186(3):621-645.e33. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.038. PMID: 36736301; PMCID: PMC9907019.

Yang R, et al. Human T-bet Governs Innate and Innate-like Adaptive IFN-γ Immunity against Mycobacteria. Cell. 2020 Dec 23;183(7):1826-1847.e31. doi: 10.1016/j.cell.2020.10.046. Epub 2020 Dec 8. PMID: 33296702; PMCID: PMC7770098.

 Pour plus d’informations : https://www.institutimagine.org/fr/tuberculose-le-role-cle-du-gene-irf1-dans-la-reponse-immunitaire-1489

Traitement par méthionine pour les patients atteints de protéinose alvéolaire primitive par mutation du gène

Lauréate de l’appel à projets « Soutien à la Recherche Clinique » 2017 

Hôpital Universitaire Necker – Enfants Malades, GH Paris Centre - Centre de Références pour les Maladies Respiratoires Rares de l’Enfant – RespiRare

La protéinose alvéolaire est une maladie pulmonaire rare (au moins 7 cas par million d’habitants, toutes causes confondues) au cours de laquelle du matériel anormal s’accumule dans les alvéoles pulmonaires, entravant ainsi les échanges gazeux (captation de l’oxygène et épuration du dioxyde de carbone) et pouvant aboutir à une insuffisance respiratoire sévère. Plusieurs causes existent.

Dès mon internat en pédiatrie je me suis intéressée à une forme particulièrement précoce et sévère de cette maladie survenant dans les premiers mois de vie essentiellement chez des enfants originaires de l’île de la Réunion (1 à 2 nouveaux cas par an dans l'Océan Indien : Réunion, Comores et Mayotte). Aucun traitement spécifique n’existait alors et surtout la cause de cette forme si particulière n’était pas connue. Le seul traitement consistait à laver les poumons sous anesthésie générale, procédure lourde qui devait être renouvelée régulièrement. Lors de mon stage post-doctoral à l’institut Imagine à Paris, j’ai pu identifier la cause à l’origine des protéinoses « réunionnaises » et déterminer qu’il s’agit d’une maladie génétique secondaire à des mutations dans un gène appelé MARS1. Ce gène est responsable de la fabrication d’une enzyme qui va intervenir pour accrocher la méthionine dans les protéines lors de leur fabrication par les cellules de l’organisme. La méthionine est un acide aminé essentiel, c’est-à-dire un acide aminé apporté par l’alimentation et qui rentre dans la constitution des protéines de l’organisme. Grâce à des études réalisées sur des cellules in vitro, nous avons pu montrer que lorsque nous donnions beaucoup de méthionine à ces cellules, l’enzyme mutée était capable de mieux fonctionner. C’est pourquoi nous nous sommes posé la question de donner de la méthionine à fortes doses aux patients.

Grâce à un financement de la Fondation du Souffle que j’ai obtenu en 2017, j’ai pu réaliser un essai clinique d’administration de méthionine chez 4 enfants atteints. Cet essai a été un succès car pour 3 patients pour lesquels le traitement a été débuté précocement, la supplémentation en méthionine a permis de nettoyer leurs poumons sans avoir plus besoin de recourir aux lavages sous anesthésie générale. Alors qu’ils avaient initialement besoin d’oxygène, ce support a pu être arrêté.

Actuellement, 18 patients sont traités, dont six depuis le diagnostic avec une rémission complète de la maladie chez ces jeunes enfants. Ce traitement a transformé le pronostic de cette maladie sévère et permet à ces patients de vivre sans insuffisance respiratoire. D’autres gènes de la même famille peuvent être à l’origine de maladies assez proches et des supplémentations en d’autres acides aminés pourraient être envisagées comme perspective de traitement. Cela nécessitera d’autres études.

L’impact du décubitus ventral sur le travail respiratoire et la PEP (pression expiratoire positive) intrinsèque chez le nourrisson atteint de bronchiolite grave

Lauréat de l’appel à projets « Formation par la Recherche » 2014 

Nous menons depuis plusieurs années ce projet de recherche, à savoir l’intérêt de mettre en décubitus ventral (à plat ventre) les bébés ayant une bronchiolite grave et nécessitant une assistance respiratoire mais pas d’intubation. L’objectif est de voir si le positionnement du nourrisson sur le ventre modifie l’effort respiratoire fourni par le bébé. Notre première étude sur 14 bébés âgés d’un mois en moyenne nous a permis de montrer deux choses : cette position réduisait de manière significative l’effort respiratoire fait par le nourrisson placé sur le ventre par rapport à la position dorsale et deuxièmement le décubitus ventral rendait le diaphragme (muscle principal de la respiration) plus efficient. Il était capable de fournir une force plus importante pour le même effort, ce qui améliorait la respiration. Ainsi, le positionnement sur le ventre pourrait permettre d’éviter que le nourrisson se fatigue.

Afin d’évaluer ces effets dans une population plus large, nous avons débuté une étude dans une dizaine de centres (étude multicentrique) en France. Nous prévoyons d’y inclure 450 bébés de moins de 6 mois sur 3 ans. Cela nous permettra de savoir si cette position sur le ventre permet de réduire le recours à une assistance respiratoire plus importante (intubation et ventilation non invasive). Il y a un réel enjeu car les bébés ayant besoin d’une intubation qui sont dans un centre sans réanimation pédiatrique doivent être transférés dans de plus gros centres. Nous espérons que cette technique simple permettra d’améliorer la prise en charge des nourrissons atteints de bronchiolite.

C’est une étude qui a eu un écho pendant la période de Covid, plusieurs articles ayant repris nos données en pédiatrie. La mise des patients adultes Covid-19 graves en ventilation spontanée (sans intubation) à plat ventre s’est développée car on s’est rendu compte que cela améliorait l’oxygénation et la respiration dans sa globalité.